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I benefici dell’allenamento: sirtuine e attività fisica

Ruolo dell’attività fisica nell’attivazione di molecole anti-invecchiamento, le Sirtuine

Donatella Pastore PhD

Università degli Studi di Roma Tor Vergata

 

 

 

Gli studi scientifici parlano chiaro: svolgere una regolare attività fisica favorisce uno stile di vita sano, con notevoli benefici sulla salute generale della persona. L’attività fisica è un vero e proprio strumento di promozione della salute, non solo nelle persone giovani, ma soprattutto nelle fasce di età più avanzata. I benefici che la pratica di attività fisica può fornire sono molteplici e si riferiscono al rallentamento dei normali processi di invecchiamento fisiologico, di prevenzione della comparsa di patologie e disturbi cronici, di salvaguardia dell’autonomia personale dei singoli cittadini. Tutte queste considerazioni sono fondamentali per suscitare interesse nella promozione dell’attività fisica da parte di tutte quelle figure professionali che sono coinvolte nel campo della salute pubblica.  Nell’articolo che segue verrà illustrato in modo semplice e di immediata comprensione, anche per chi non è prettamente del settore scientifico, il ruolo di molecole molto investigate e studiate nell’ultimo decennio, da molteplici gruppi di ricerca nel mondo, le Sirtuine. Queste molecole sono coinvolte nei processi che ritardano il manifestarsi di malattie tipiche dell’invecchiamento e in quelli che estendono la durata della vita [1]. Le Sirtuine vengono attivate da una corretta attività fisica, un’alimentazione sana, fresca, bilanciata e non eccessiva (restrizione calorica) e, farmacologicamente, dall’assunzione di polifenoli (presenti nel the e nel vino) e derivati. Più precisamente, si dovrebbe dire, senza fare false promesse, che queste molecole possono essere potenziali strumenti per vivere una vita sana più a lungo.

 

 

 

 

 

Le sirtuine (SIRTs) costituiscono una famiglia di proteine ad attività enzimatica, estremamente interessanti perché coinvolte nel metabolismo energetico, nei sistemi cellulari che ritardano l’invecchiamento (aging) e in quelli che aumentano la durata della vita (lifespan) mediante la restrizione calorica (CR) e conseguente riduzione dello stress ossidativo, fenomeno responsabile dell’invecchiamento cellulare. Svolgono molteplici funzioni, infatti sono in grado di regolare il ciclo cellulare, inibire l’apoptosi (morte cellulare programmata), intervenire nella riparazione del DNA, controllare la risposta allo stress ossidativo e influenzare l’omeostasi del glucosio e la secrezione insulinica. Possiamo distinguere sette diverse SIRTs (SIRT1-SIRT7) all’interno di questa famiglia, che differiscono per la localizzazione all’interno della cellula (possono trovarsi nel nucleo, nel citoplasma o nel mitocondrio) e le funzioni che svolgono  [2]. Le SIRTs hanno conquistato una grande attenzione nel mondo scientifico e non, grazie alla loro capacità di incrementare la durata della vita di piccoli modelli animali, usati negli studi in vivo effettuati in moltissimi laboratori di ricerca. E’ bene specificare che mentre gli effetti sull’uomo delle SIRTs sulla lifespan, sono ancora materia di discussione nel mondo scientifico, al contrario, il ruolo delle SIRTs nel contrastare i processi di aging, o meglio nel permettere di” invecchiare bene”, più tardi possibile e in buona salute, quindi nel favorire il benessere fisico, sono ampiamente accettati e dimostrati. Inoltre, queste proteine meritano grande attenzione perché sono dei veri e propri sensori metabolici e mediatori della sopravvivenza cellulare in particolari condizioni di stress, quali ad esempio CR ed esercizio fisico, nelle quali, si ha un conseguente aumento dell’attività di queste proteine in circolo. In particolare, la mia analisi sarà focalizzata sulla relazione tra SIRTs (in particolare la SIRT1 e la SIRT3) invecchiamento ed esercizio fisico.

Esistono studi effettuati su soggetti umani che dimostrano un ruolo chiave delle SIRTs nel mediare la risposta adattativa all’esercizio fisico.  L’esercizio fisico regolare è in grado di modulare l’attività di queste interessanti proteine. In particolare, durante l’attività fisica nel muscolo scheletrico sono necessari degli adattamenti funzionali e strutturali per migliorare la performance, come la sintesi di nuovi mitocondri, (la centrale elettrica delle nostre cellule), con conseguente aumento del consumo di ossigeno, aumento della soglia del lattato,  cambiamento nell’utilizzazione dei substrati, orientato verso una maggiore ossidazione degli acidi grassi con uno switch di utilizzo dalle fibre muscolari glicolitiche a contrazione veloce, a quelle ossidative a contrazione lenta, tutti fattori limitanti per una buona performance. Le SIRTs potrebbero essere i regolatori primari di questi cambiamenti, influenzando la capacità ossidativa dei mitocondri (con conseguente impatto sul parametro della VO2max), percependo le perturbazioni chimiche indotto dall’esercizio. Infatti le SIRTs regolano l’attività di molti enzimi metabolici coinvolti nel ciclo di Krebs’s, nella catena di trasporto dei mitocondri e nel ciclo dell’urea [3]. Ad esempio, studi effettuati sull’uomo, hanno dimostrato che la SIRT3, che si trova nei mitocondri delle nostre cellule, subisce un significativo incremento in seguito ad attività fisica, prevenendo e rallentando il declino della capacità ossidativa mitocondriale del muscolo scheletrico, tipico processo che avviene con l’invecchiamento o secondariamente all’inattività fisica. Attivando gli enzimi mitocondriali coinvolti nel metabolismo dell’ossidazione degli acidi grassi e nella catena di trasporto degli elettroni, SIRT3 induce un aumento del metabolismo energetico mitocondriale e riduce inoltre la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) responsabili dello stress ossidativo a livello cellulare. Deficit mitocondriali associati con l’invecchiamento e le patologie neurodegenerative annesse (Alzheimer, Huntington, Parkinson), potrebbero quindi essere rallentati o addirittura impediti dall’attivazione delle SIRT3 mediante esercizio fisico [4]. E’ bene ricordare che l’invecchiamento è il risultato di una serie di interazioni tra fattori ambientali (stile di vita), genetici, epigenetici e anche stocastici che generano la perdita dell’integrità e dell’accuratezza dei processi molecolari, nonché l’accumulo di danni nelle cellule e nei tessuti dell’organismo umano che invecchia e che diventa sempre più soggetto a patologie tipiche dell’età avanzata, come il diabete mellito di tipo 2, il cancro, patologie cardiovascolari e neurodegenerative. Per questi importanti e non trascurabili motivi, l’attivazione delle SIRTs rappresenta un potenziale meccanismo molecolare attraverso il quale l’esercizio fisico, può rallentare i processi degenerativi tipici dell’invecchiamento, permettendo di migliorare la qualità della vita. Sebbene esistano ancora pochi studi effettuati sugli uomini, quelli presenti in letteratura dimostrano che anche SIRT1(attiva nel nucleo) viene up-regolata nel muscolo scheletrico ed è quindi responsiva all’esercizio fisico. In particolare studi effettuati su ratti da Koltai e collaboratori, hanno dimostrato che l’esercizio fisico (treadmill running) induce un incremento significativo dell’attività di SIRT1 nel muscolo scheletrico di animali giovani “young”, ma soprattutto nei muscoli di quelli vecchi “old”. Con l’invecchiamento il muscolo scheletrico, così come altri tessuti, accumula danni dovuti allo stress ossidativo. L’esercizio regolare induce un aumento delle difese antiossidanti mediante l’attivazione di SIRT1. L’esercizio fisico ristabilisce la fisiologica attività di SIRT1, che si attenua con l’invecchiamento. Lo studio ha dimostrato inoltre che l’allenamento fisico su animali “old”, incrementa la biogenesi mitocondriale e tutti quei cofattori enzimatici necessari per la corretta attività di SIRT1, riportandoli a livelli comparabili a quelli presenti nel muscolo degli animali young. Questi studi effettuati sui roditori hanno chiaramente dimostrato che l’esercizio decelera il processo di aging a livello del muscolo scheletrico, mediante attivazione di SIRT1 [5]. Anche nell’uomo esistono studi molto interessanti effettuati dal gruppo di ricerca di Costford che hanno dimostrato che in soggetti sedentari non obesi, l’esercizio fisico effettuato per 3 settimane, induce un significativo aumento delle molecole necessarie all’attivazione di SIRT1, con conseguente aumento della biogenesi mitocondriale, dimostrando che SIRT1 risulta essere responsiva all’esercizio [6]. L’attività delle SIRTs è fortemente influenzata dall’età, come dimostra uno studio effettuato da Villanova e collaboratori su soggetti appartenenti a diverse fasce di età. Nello studio sono stati arruolati quindici donatori sani di differenti fasce di età (18-30, 30-40, 40-50,50-60 anni) e quindici atleti professionisti (18 anni) del team maschile italiano di canottaggio. L’attività delle SIRTs è stata valutata tramite prelievo ematico (estraendo le cellule PBMC). Lo studio ha dimostrato che l’attività delle sirtuine misurata nel sangue, incrementa dai 18 ai 40 anni e decrementa nei successivi venti anni. Il picco massimo si ha nella fascia 30-40, seguita da quella 18-30. Gli atleti professionisti mostravano un significativo aumento dell’attività delle SIRTs, se comparati ai soggetti della stessa età che non effettuavano attività fisica e in particolare l’attività delle SIRTs negli atleti era paragonabile a quella che si ha nella fascia 30-40, in cui si raggiunge il picco massimo. Questo studio è sicuramente interessante, ma purtroppo limitato, perché si riferisce solo ad una fascia di età, quindi può dare solo qualche indicazione (Figura 1) [7].

 

 

 

 

 

Concludo che, sebbene non esistano elisir di lunga vita, le Sirtuine potrebbero rappresentare lo strumento con il quale l’esercizio fisico è in grado di contrastare i danni ossidativi e non solo, correlati al processo di invecchiamento.  Non possiamo impedire al nostro corpo di invecchiare, ma possiamo fare in modo che l’età anagrafica non corrisponda esattamente con quella biologica.

Nella figura 2, per una maggiore comodità del lettore, sono rappresentati schematicamente gli effetti benefici indotti dall’attività fisica mediante attivazione delle Sirtuine.

 

 

 

 

Bibliografia

 

  1. Hubbard, B.P.; Sinclair, D.A. Small molecule sirt1 activators for the treatment of aging and age-related diseases. Trends Pharmacol Sci 2014, 35, 146-154.
  2. Lappalainen, Z. Sirtuins: A family of proteins with implications for human performance and exercise physiology. Res Sports Med 2011, 19, 53-65.
  3. Pucci, B.; Villanova, L.; Sansone, L.; Pellegrini, L.; Tafani, M.; Carpi, A.; Fini, M.; Russo, M.A. Sirtuins: The molecular basis of beneficial effects of physical activity. Intern Emerg Med 2013, 8 Suppl 1, S23-25.
  4. Kincaid, B.; Bossy-Wetzel, E. Forever young: Sirt3 a shield against mitochondrial meltdown, aging, and neurodegeneration. Front Aging Neurosci 2013, 5, 48.
  5. Koltai, E.; Szabo, Z.; Atalay, M.; Boldogh, I.; Naito, H.; Goto, S.; Nyakas, C.; Radak, Z. Exercise alters sirt1, sirt6, nad and nampt levels in skeletal muscle of aged rats. Mech Ageing Dev 2010, 131, 21-28.
  6. Costford, S.R.; Bajpeyi, S.; Pasarica, M.; Albarado, D.C.; Thomas, S.C.; Xie, H.; Church, T.S.; Jubrias, S.A.; Conley, K.E.; Smith, S.R. Skeletal muscle nampt is induced by exercise in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2010, 298, E117-126.
  7. Villanova, L.; Vernucci, E.; Pucci, B.; Pellegrini, L.; Nebbioso, M.; Mauri, C.; Marfe, G.; Spataro, A.; Fini, M.; Banfi, G., et al. Influence of age and physical exercise on sirtuin activity in humans. J Biol Regul Homeost Agents 2013, 27, 497-507.